Carlos Guerreiro e Marilisa Guerreiro

A incidência anual de epilepsia varia de 20 a 70 casos por 100.000 (Shorvon, 1990) e a prevalência atualmente aceita é ao redor de 1%. A incidência cumulativa para toda a vida é de 3% (até 80 anos) (Hauser,1990).

Se a população mundial já ultrapassou 6 bilhões de pessoas podemos inferir que deve haver aproximadamente 60 milhões de pessoas com epilepsia no mundo todo. Se todas essas pessoas tivessem acesso à medicação, haveria 15 milhões de pacientes com crises não controladas. Todavia nós sabemos que mais da metade da população de países pobres não tem assistência médica e, portanto, muitos pacientes têm epilepsia "economicamente refratária", ou seja, não controlada por falta de medicações antiepilépticas. No Brasil, deve haver 1.700.000 pessoas com epilepsia, e cerca de 425.000 pacientes com crises refratárias às medicações se todos os pacientes tivessem acesso à assistência médica e medicação antiepiléptica.

A incidência de epilepsia é maior na infância, depois há um "plateau" dos 15 aos 65 anos e, posteriormente, um aumento na população idosa (Hauser, 1997).

Portanto, epilepsia é uma condição extremamente freqüente na população e é considerado um problema de saúde pública.

A epileptologia sofreu grandes avanços nos últimos anos, tanto na classificação das epilepsias e síndromes epilépticas, quanto no setor de diagnóstico e no tratamento das epilepsias.

Apesar dos avanços no tratamento das epilepsias ainda estamos longe do termo "cura" para um grande número de pacientes, e mesmo do controle completo das crises para um contingente significativo deles.

Com todos os recursos atualmente disponíveis, ainda assim não conseguimos o controle total das crises em aproximadamente 10 a 30% dos pacientes. Dispõe-se hoje, além do tratamento medicamentoso, do tratamento cirúrgico para algumas síndromes remediáveis (aproximadamente 2000 pacientes por ano nos EUA, e ao redor de 500 no Brasil) e da dieta cetogênica para o subgrupo indicado (< 100/ano no Brasil). Nos países desenvolvidos há, ainda, a estimulação vagal intermitente (aproximadamente 4000 pacientes por ano nos EUA). Há inúmeros tratamentos experimentais idealizados para os próximos anos: novas drogas, novas maneiras de administrar agentes no cérebro em locais específicos, estimulação elétrica de áreas cerebrais como núcleos talâmicos e áreas do hipocampo, e as técnicas de terapias genéticas voltadas para o desenvolvimento de drogas antiepilépticas.

Alguns autores admitem que há uma porcentagem substancial de pacientes com epilepsia recém-diagnosticada com evolução satisfatória (Watts, 1992). Isto é verdadeiro principalmente para a faixa etária pediátrica, pois a maioria das epilepsias da infância é benigna e apresenta boa resposta terapêutica, muitas vezes havendo remissão espontânea.
A despeito de todas as limitações, o "estado de arte" do tratamento das epilepsias, isoladamente ou associado às outras medidas, ainda é o tratamento medicamentoso.

Princípios do Tratamento Medicamentoso das Epilepsias
Apesar do tratamento medicamentoso das epilepsias ser um tratamento sintomático, é um dos tratamentos de maior sucesso em neurologia. Não está claro se a medicação interfere na história natural da condição (doença) de base. O risco de o paciente apresentar crises no período em que faz uso da medicação é menor e, assim, melhora claramente a qualidade de vida dos pacientes com epilepsia.

O tratamento medicamentoso das epilepsias em geral é prolongado (meses a anos) e segue alguns princípios básicos: a) recomenda-se o uso inicial de uma única droga antiepiléptica = monoterapia; b) a medicação, de modo geral, deve ser titulada (aumentada) lentamente até atingir a dose eficaz ou surgirem efeitos adversos; c) nunca deve ser retirada abruptamente a droga antiepiléptica, com raras exceções tais como reações idiosincráticas (alérgicas); d) todos os fármacos antiepilépticos podem causar efeitos adversos sistêmicos ou neurotóxicos, o que justifica a monitorização pelo médico assistente.

Origem das Drogas Antiepilépticas - Acaso
A primeira DAE eficaz provavelmente foi o sal de brometo, introduzido por Locock (1857). Baseado numa premissa totalmente errada de que os pacientes com epilepsia tinham hipersexualidade, o autor usou o sal de brometo e relatou resposta positiva em 14 de 15 mulheres com epilepsia catamenial. Ainda hoje há raros pacientes que se beneficiam com a sua utilização.

Quase todas as DAE disponíveis tiveram suas aplicações antiepilépticas descobertas por acaso.

O fenobarbital foi um dos barbitúricos hipnóticos desenvolvidos pela Bayer nos primeiros anos do século XX e não era muito efetivo como tal. Haupmann, residente de psiquiatria, contabilizou as crises nos pacientes internados em um hospital psiquiátrico alemão em 1912. Depois de administrar o fenobarbital, utilizado como droga hipnótica e sedativa, ele contou o número de crises dos pacientes demonstrando de maneira clara o efeito anticonvulsivante da medicação (Schmidt, 1998).

Por outro lado, a fenitoína estava entre os inúmeros hidantoinatos que Putnam (1937) especificamente testou para encontrar compostos com propriedades antiepilépticas, porém sem os efeitos colaterais do fenobarbital. Ele procurou ativamente por substâncias com estrutura química que possuísse anel fenil, com efeito anticonvulsivante e sem efeito sedativo. Modificações da estrutura química resultaram em vários hidantoinatos e a difenilhidantoína ou fenitoína foi descoberta como a mais potente droga no modelo de avaliação pelo eletrochoque em gatos, apresentando menor efeito sedativo.

Nos anos 60, a carbamazepina foi desenvolvida pelos cientistas da Geigy, na busca de se encontrar um tricíclico com propriedades antipsicóticas semelhantes à clorpromazina, que havia sido lançada há pouco. Os primeiros tricíclicos não tiveram sucesso, exceto a imipramina, que se mostrou um excelente antidepressivo. Destas investigações surgiu a carbamazepina, um composto com potente eficácia antiepiléptica.

O exemplo da casualidade no desenvolvimento de DAE foi a descoberta do valproato. Nos anos 60, em Grenoble, França, no laboratório de Meunier e Meunier o valproato foi usado pelo grupo de Pierre Eymard como um solvente para testar várias drogas insolúveis. Depois de testar várias delas, parecia que todos os compostos testados tinham eficácia anticonvulsivante. Os pesquisadores, então, reconheceram que era o solvente o responsável pela ação antiepiléptica.

Dentre as drogas novas, a lamotrigina mostrou ter efeito antiepiléptico de amplo espectro, porém tinha sido desenvolvida como um componente antifolato pela Wellcome.

O topiramato era do grupo dos hipoglicemiantes orais desenvolvidos pela Ortho-McNeil, ainda que com pequena eficácia para a finalidade original, porém mostrou ter potentes propriedades antiepilépticas.

Por muito tempo a falta do completo conhecimento sobre a fisiopatologia das epilepsias, da história natural e da farmacologia das drogas antiepilépticas fêz com que o tratamento medicamentoso das epilepsias se baseasse na tradição médica, mais do que na reflexão racional.

Sankar & Weaver (1997), historicamente, dividem o tratamento medicamentoso em três eras: a era do charlatanismo- da antiguidade até 1857; a era da casualidade- de 1857 a 1980; e a era do desenho de drogas racionais- de 1980 até o presente.

Por outro lado, Jallon (1997) divide o tratamento médico em três etapas: politerapia "institucional", monoterapia "dogmática" e politerapia "racional".

Politerapia Institucional
Com a introdução do fenobarbital (1912) e da fenitoína (1937) estas DAE permaneceram por muitos anos como as únicas opções medicamentosas, até que na década de 80 houve a introdução da carbamazepina e do valproato. Tentativas e empirismo com os dois fármacos e sua associação eram a base do tratamento. Havia inclusive apresentações comerciais que já associavam as duas DAE. Mesmo depois da introdução da carbamazepina e do valproato, a politerapia era muito utilizada.

Monoterapia Dogmática
Alguns autores (Shorvon & Reynolds,1977; Shorvon & Reynolds,1979; Reynolds & Shorvon,1981; Schmidt,1983; Theodore & Porter, 1983; Guberman, 1998; Selai & Trimble, 1998) demonstraram que a incidência de efeitos colaterais era proporcional ao número de DAE prescritas e que a otimização do tratamento poderia ser obtida com o uso de uma única DAE. Além disso, vários destes estudos mostraram que era possível um bom controle das crises em aproximadamente 70-80% dos pacientes.

A instituição da monoterapia permitiu a comparação da eficácia e da toxicidade das DAE no tratamento inicial de carbamazepina, valproato, fenitoína, fenobarbital e primidona.

Politerapia Racional
A estratégia terapêutica foi modificada nos anos 80 por três elementos. Primeiro, a introdução da classificação das crises e das síndromes epilépticas pela Liga Internacional de Epilepsia (ILAE). Segundo, o melhor conhecimento da epidemiologia, história natural e prognóstico das epilepsias. Terceiro, os avanços na neurobiologia e farmacologia, com melhor entendimento dos mecanismos básicos da epileptogênese e dos mecanismos de ação das drogas antiepilépticas.

Teoricamente, estes conhecimentos permitiriam politerapia racional. Assim a combinação ótima seria conseguida com DAE de "diferentes mecanismos de ação, com relativamente menos efeitos colaterais, com índices terapêuticos maiores, e nenhuma ou pequena interação de drogas" (Ferrendelli, 1995). Entretanto, "os avanços terapêuticos das novas drogas parecem limitados e é difícil identificar um aumento da eficácia entre estes compostos, embora possam ser melhor tolerados do que as DAE mais antigas" (Pedley, 1993).

Atualmente, a maioria dos pacientes com epilepsia de difícil controle faz uso de politerapia, particularmente com drogas novas. Não temos, porém, base científica para o uso a longo prazo da politerapia (Satischandra & Trimble, 2001).

As três fases pelas quais passou o tratamento medicamentoso ilustram, a nosso ver, a influência de um certo modismo na prescrição médica, refletindo provavelmente influências de diversas origens, além do conhecimento da epilepsia e das drogas.

Desenho Racional de Droga Antiepiléptica
Nos últimos anos a estratégia de lançamento de novas DAE baseou-se em três aspectos:
· Seleção ao acaso de DAE e escolha baseada na sua eficácia;
· Desenho racional de droga modificando a estrutura química de um composto clinicamente eficaz;
· Desenvolvimento de DAE baseado no mecanismo de ação.

A maioria das DAE convencionais foi encontrada por acaso, com exceção da fenitoína acima mencionada.

Vários compostos foram desenvolvidos visando aumentar o efeito inibidor do GABA. A gabapentina foi sintetizada pela Parke Davis, através da inserção de um anel ciclohexano na molécula do GABA para facilitar a entrada no sistema nervoso central. Inicialmente, o composto não era para epilepsia e sim contra espasticidade. Subseqüentemente, as propriedades antiepilépticas ficaram evidentes, mas, ironicamente, no momento sua principal indicação é no tratamento de dor.

Investigadores da Merrell Recherche, em Estrasburgo, França, especificamente tentaram inibir a GABA transaminase. Assim desenvolveram a vigabatrina ou gama vinil GABA.
A tiagabina foi desenvolvida pela Novo Nordisk, na Dinamarca, com a finalidade de aumentar a inibição mediada pelo GABA. Há muito é conhecido que ácido nipicótico bloqueia a recaptação do GABA depois da sua liberação na fenda sináptica. Este conceito de bloquear a recaptação tem sido utilizado para outros compostos como antidepressivos e antihipertensivos. A combinação do ácido nipicótico com uma solução lipídica produziu um composto capaz de entrar no sistema nervoso central. Estudos em animais e no homem confirmaram os efeitos antiepilépticos e a elevação dos níveis de GABA.

Qualquer que seja o processo de desenvolvimento da DAE ela deve demonstrar algum grau de eficácia em modelos animais antes de se tornar uma candidata a ensaios clínicos.

Drogas Antiepilépticas e Modelos de Testes Experimentais
A maioria das drogas tem sido desenvolvida usando modelos animais. Há vários modelos animais para se testar a possível eficácia de uma droga antiepiléptica no homem. Porém, os modelos atualmente disponíveis, ainda que melhores que os do passado, ainda apresentam falha na predição de sua aplicabilidade na prática clínica.

Tratamento Medicamentoso da Epilepsia
Indicações para o Tratamento
A maioria dos pacientes com crises epilépticas recorrentes necessita tratamento medicamentoso. As exceções ficam por conta das crises provocadas e episódios separados por anos.

A questão de tratar ou não crise única é controversa e complexa. Pacientes que têm uma crise não provocada correm risco de recorrência que varia de 31 a 71%, dependendo dos fatores de risco (Hauser et al., 1990; Shinnar et al., 1990). Pacientes com síndromes específicas, como epilepsia mioclônica juvenil e lesões cerebrais evidenciáveis por exames de imagem, provavelmente devem ser tratados.

A discussão com o paciente ou o responsável sobre o início do tratamento deve ser feita mostrando os riscos e benefícios do tratamento medicamentoso (Guerreiro et al., 1998).
A seleção da DAE depende de múltiplos aspectos. Não há droga de escolha definida para qualquer crise ou epilepsia. Os critérios de seleção baseiam-se em eficácia, perfil de efeitos adversos, propriedades farmacocinéticas, formulações disponíveis (diferentes apresentações comerciais) e custo. A questão da eficiência é obviamente determinante na escolha da DAE. Os efeitos adversos são geralmente divididos naqueles de tolerabilidade e segurança. O último aspecto é de fundamental importância, quando envolve risco médico sério, e as vezes risco de vida. Ainda que segurança seja a grande preocupação, a tolerabilidade é o problema mais comum. Virtualmente todas as DAE podem produzir efeitos colaterais indesejados e até incapacitantes. Geralmente são corrigíveis por redução da dose. Aspectos farmacocinéticos definem o número de tomadas e interações com outras drogas.

Formulações disponíveis, tais como apresentações comerciais sob a forma líquida, cápsula, comprimidos sulcados ou de liberação lenta podem definir a escolha da medicação. Finalmente, a questão do custo e disponibilidade da medicação ao paciente são elementos que devem orientar a prescrição médica. A diferença no custo de DAE convencionais para as novas DAE torna o uso destas, muitas vezes, proibitivo, a menos que estas sejam fornecidas por órgãos especiais, tais como farmácias para medicações de alta complexidade do serviço público.

O Futuro Próximo
O tratamento medicamentoso das epilepsias deixa até 80% dos pacientes livres de crises. Apesar das limitações de eficácia das novas DAE atualmente disponíveis, ainda há potencial de melhora para o futuro com o desenvolvimento de novos fármacos anticonvulsivantes, drogas que interfiram na epileptogênese ou que modifiquem as doenças, diminuindo o risco ou impedindo o aparecimento de epilepsia.

Assim, na nossa opinião, as perspectivas de melhores resultados, para o futuro, são para novos tratamentos medicamentosos ou para novas técnicas que ainda estão se desenvolvendo, como estimulação elétrica de alvos específicos no sistema nervoso central, como núcleos talâmicos ou estruturas mesias dos lobos temporais.

Além disso, num futuro próximo esperamos que as DAE atualmente utilizadas sejam disponíveis em formulações adequadas para o uso em uma ou duas tomadas ao dia, além do preparado para administração parenteral (Bourgeois, 2000).

Referências bibliográficas
- Bourgeois BFD. Activation of seizures by drugs. In: Lüders H, Noachtar S, eds. Epileptic Seizures. Pathophysiology and Clinical Semiology. Philadelphia: Churchill Livingtone, 2000:570-574.
- Ferrendelli JA. Relating pharmacology to clinical practice: the pharmacologic basis of rational polyphamacy. Neurology 1995;45(Suppl 2):S12-16.
- Guberman A. Monotheraphy or polytheraphy for epilepsy. Can J Neurol Sci 1998;25:S3-S8.
- Guerreiro CAM, Guerreiro MM, Cardoso TAM. Tratamento medicamentoso: quando e como iniciar? In: Costa JC, Palmini A, Yacubian EMT, Cavalheiro EA, eds. Fundamentos Neurobiológicos das Epilepsias, São Paulo: Lemos editorial, 1998: 707-719.
- Hauser WA. Incidence and Prevalence. In: Engel Jr J, Pedley TA (eds). Epilepsy: A Comprehensive Textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997:47-57.
- Hauser WA, Hesdorffer DC, eds. In: Epilepsy: Frequency, Causes and Consequences. New York: Demos, 1990.
- Jallon P. The problem of intractability: the continuing need for new medical therapies in epilepsy. Epilepsia 1997;38(Suppl.9):S37-S42.
- Locock C [Letter]. Lancet 1857:136-138.
- Pedley TA. The challenge of intractable epilepsy. In:Chadwick D,ed. New trends in epilepsy management:the role of gabapentin. Series 198. London:Royal Society of Medicine Services, 1993:3-12.
- Putnam TJ, Merrit HH. Experimental determination of the anticonvulsivant properties of some phenyl derivates. Science 1937;85:525-526.
- Reynolds EH, Shorvon SD. Monotherapy or polytheraphy for epilepsy? Epilepsia 1981;22:1-10.
- Sankar R, Weaver DF. Basic Principles of Medical Chemistry. In: Engel Jr J, Pedley TA (eds). Epilepsy: A Comprehensive Textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997:1393-1403.
- Satishchandra P, Trimble MR. Editorial. On Beeing Seizure-Free. Epilepsy & Behavior 2001;2:4-7.
- Selai CE, Trimble MR. Adjunctive therapy in epilepsy with new antiepileptic drugs: is it of any value? Seizure 1998;7;417-418.
- Schmidt D. Drug Trial in Epilepsy. A physician's guide. London: Martin Dunitz, 1998.
- Schmidt D. Reduction of two-drug therapy in intractable epilepsy. Epilepsia 1983;24:368-376.
- Shinnar S, Berg AT, Moshe SL, et al. Risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure in childhood: aprospective study. Pediatrics 1990;85:1076-1085.
- Shorvon S. Epidemiology, classification, natural history, and genetics of epilepsy. Lancet 1990;336:93-96.
- Shorvon SD, Reynolds EH. Reduction in polypharmacy for epilepsy. Br Med J 1979;2:1023-1025.
- Shorvon SD, Reynolds EH. Unnecessary polypharmacy for epilepsy. Br Med J 1977;1:1635-1637.
- Theodore WH, Porter RJ. Removal of sedative-hypnotic antiepileptic grugs from the regimens of patients with intractable epilepsy. Ann - Neurol 1983;13:320-324.
- Watts AE. The natural history of untreated epilepsy in a rural community in Africa. Epilepsia 1992;33:464-468.