"É como atirar no escuro e esperar que o alvo seja acertado". É assim que o neurologista Ley Sander, professor do Departamento de Epilepsia Clínica e Experimental do University College London, define o tratamento da epilepsia.

Embora possa parecer, a definição não é caricatural. Isto porque, explica ele, não há um tratamento racional disponível. Terapia "racional", esclarece, é o tratamento baseado no conhecimento do processo patogênico, de como a droga o influencia, no fato de que a terapia funciona seletivamente em um mecanismo e também no conhecimento de que a escolha do tratamento errado resulta em falha. A epilepsia é uma condição complexa, muitas vezes mal compreendida, e as terapias atuais são essencialmente empíricas, ou seja, "foram formuladas como resultado da experiência e não sobre o conhecimento do processo patogênico da epilepsia, o que não quer dizer que elas não sejam eficientes, mas não são racionais", diz.

Desde meados da década de 80, sabe-se que o uso de uma única droga (monoterapia) é suficiente e preferível para controlar a epilepsia em aproximadamente 70-80% dos pacientes. A utilização de múltiplas drogas (politerapia), por outro lado, aumenta os efeitos colaterais dos antiepilépticos. A incidência desses efeitos é proporcional ao número de drogas antiepilépticas (DAE) utilizadas, conforme sublinham Carlos Guerreiro e André Palmini, em Epilepsia, um compêndio de 34 artigos sobre o assunto (veja resenha nesta edição). Ainda assim, por diversos motivos, o recurso a uma segunda droga continua sendo freqüente no atendimento em saúde, quando a primeira não surte os efeitos desejados imediatamente.

Muitos pesquisadores defendem que a monoterapia seja mais explicitamente indicada, para que a busca pelo tratamento com uma única droga não se esgotasse nas primeiras tentativas. Entretanto, a indicação de monoterapia esbarra em outras exigências.

Nos EUA, por exemplo, Food and Drug Administration (FDA) faz restrições à concessão da indicação de monoterapia a drogras antiepilépticas. Em março de 2001, cerca de 120 especialistas de vários países se reuniram em um workshop internacional para tentar chegar a um consenso sobre a maneira de obter aprovação do FDA para a rotulagem de drogas antiepilépticas como "indicadas para monoterapia". O problema parece insólito, já que a indicação de monoterapia parece ser consensual entre os pesquisadores que tratam da epilepsia e já se tornou uma prática corrente. Mas ele é mais sutil do que parece, assim como tudo o que envolve o conceito de epilepsia.

Acontece que, para conceder a rotulagem de monoterapia, o FDA exige que se demonstre diferença de efeito no tratamento com a droga ativa e um placebo (medicação "de mentira"). Mas a maioria das DAE recebe aprovação inicial do órgão através de estudos clínicos do tipo add on, em que se adiciona a droga que se quer testar ou o placebo a uma medicação de base, já administrada ao paciente, e se compara a eficácia do tratamento nos dois casos. O FDA considera insuficiente essa informação para conceder a indicação de monoterapia a uma droga, sob a justificativa de que esse tipo de pesquisa não avalia o efeito individual da nova DAE. Daí a polêmica que motivou workshop (promovido pelo Instituto Nacional de Desordens Neurológicas e Derrames/ Institutos Nacionais de Saúde (NINDS/NIH), Sociedade Americana de Epilepsia (AES), Cidadãos Unidos pela Pesquisa em Epilepsia (CURE) e Fundação Epilepsia (EF)) reunindo, além de pesquisadores epileptologistas e estatísticos, representantes do FDA e de empresas farmacêuticas. Todos sem chegar a um consenso.

"O problema com os testes placebo-controle de monoterapia é que eles deixam metade dos pacientes sem tomar DAE, portanto expostos ao risco de crises adicionais e suas conseqüências", diz o relatório do NINDS sobre o evento. As drogas com indicação de monoterapia receberam o rótulo através de testes com pacientes hospitalizados e candidatos a cirurgia, em que a medicação era suspensa para avaliação. Ou então através de estudos do tipo "pseudo-placebo", em que se compara a droga de interesse com uma dose sub-terapêutica de outra medicação. Tais estudos, no entanto, têm problemas éticos e científicos, fazendo com que os médicos e pesquisadores fiquem relutantes em realizá-los. Mesmo as empresas farmacêuticas têm restrições em desenvolver esse tipo de estudo.

Na Europa, as agências européias de regulação de drogas aceitam testes de equivalência para conceder aprovação de monoterapia. Uma nova DAE é comparada com uma DAE tradicional, "comprovadamente eficaz", e caso seja demonstrada sua equivalência, ela recebe indicação de monoterapia. A vantagem desse tipo de estudo, diz o NINDS, é que todos os pacientes recebem medicamento; a desvantagem é que se pode estar comparando drogas medíocres, já que o teste é de equivalência e não de superioridade. Segundo o instituto, o FDA se dispôs a "levar em consideração" resultados de controles históricos e um grupo de pesquisadores foi designado para levantar esses dados e ver que evidências positivas existem.

Politerapia "racional"
Se, por um lado, a monoterapia é hoje indicada na maior parte dos casos, por outro, ela convive com uma estratégia que muitos chamam de "politerapia racional", que consiste em combinar várias DAE com diferentes mecanismos de ação, para tentar reduzir os efeitos colaterais, ao mesmo tempo que busca-se obter maior eficácia terapêutica e diminuir a interação com outras drogas. Essa abordagem terapêutica surgiu com o desenvolvimento da pesquisa sobre os diversos tipos de epilepsia e a introdução da classificação das crises e síndromes epilépticas pela Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE), apontando indicações mais precisas sobre a DAE adequada para cada tipo de epilepsia (veja tabela abaixo).

Tipos de crises, síndromes e drogas antiepilépticas

Adaptado de Guerreiro et al. (2000), Epilepsia, São Paulo: Lemos Editorial

"Teoricamente", como notam Guerreiro e Palmini, "esses conhecimentos permitiriam uma politerapia mais racional". Entretanto, os avanços conseguidos com as novas DAE são limitados e é difícil comprovar um aumento de sua eficácia em relação às drogas tradicionais. De fato, as várias estratégias de tratamento da epilepsia ao longo de décadas ilustram, segundo eles, "a influência de um certo 'modismo' na prescrição médica, refletindo provavelmente influências de diversas origens, além do simples conhecimento sobre a condição e sobre as DAE".

O problema, segundo Ley Sander, é que há resistência em se reconhecer a natureza essencialmente empírica do tratamento da epilepsia e o termo "terapia racional" acaba aparecendo com freqüência. No entanto, diz, "a escolha de uma DAE é influenciada principalmente pelo tipo de crise, independentemente da etiologia, e freqüentemente por escolha pessoal [do médico]. A prática clínica é baseada mais no dogma do que no conhecimento científico". Exemplos de terapia racional são: o tratamento do hipotiroidismo e o da hipertensão, por drogas que agem sobre a angiotensina. No caso da epilepsia, contudo, muitas conclusões sobre as DAE são extrapolações de modelos animais, que nunca foram validados e cuja relevância é difícil determinar, afirma o pesquisador.

Novas drogas
O objetivo da pesquisa sobre novas DAE é chegar a medicamentos mais eficazes, específicos para cada tipo de epilepsia, e com menos efeitos colaterais. Muitos medicamentos têm sido testados nos últimos anos e cerca de dez estão disponíveis comercialmente, mas eles só são indicados quando o tratamento com as drogas tradicionais não funciona. Isto porque seus mecanismos de ação e efeitos colaterais ainda não são bem conhecidos, embora elas tenham sido baseadas no conhecimento mais racional da fisiologia das crises epilépticas, ao contrário das drogas tradicionais. "Os medicamentos tradicionais ou de primeira linha foram achados praticamente ao acaso", explica Li Li Min, neurologista e professor da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp. O valproato, por exemplo, era o solvente usado para testar várias DAE que apresentavam propriedades anticonvulsivantes e os pesquisadores acabaram observando que ele era o responsável pela ação antiepiléptica (veja artigo nesta edição).

Em relação às novas drogas, há três estratégias básicas de pesquisa, como apontam Carlos e Marilissa Guerreiro, no livro Epilepsia:
- Drogas que inibem a excitação
- Drogas que aumentam a inibição
- Drogas que modificam a excitabilidade celular por meio de interferência com canais iônicos

Hoje, os esforços estão concentrados nas seguintes áreas, diz Ley Sander:
- Identificar novos alvos funcionais na epilepsia, que possam levar a modificações da condição ou a drogas antiepileptogênicas ao invés de drogas contra crises
- Encontrar novas formas de levar as drogas diretamente ao foco epileptogênico
- Atentar para possíveis alvos imunológicos
- Estabelecer o papel potencial das proteínas transportadoras de drogas no desenvolvimento da epilepsia crônica
- Identificar novos sistemas de neurotransmissão, já que está claro que o funcionamento do cérebro não é simplesmente condicionado pelo esquema excitação/inibição
- Explorar o potencial da farmacogenética para identificar respostas em pacientes de risco

Uma possível característica importante das novas drogas antiepilépticas seriam suas propriedades neuroprotetoras. Alguns estudos buscam confirmá-la. Um pesquisa feita por M. Gruenthal, M. Zimmerman e P. Googins, da Universidade de Louisville (KY-USA), mostrou uma associação significativa do topiramato com a redução dos danos ao hipocampo neuronal em animais. "Essa 'proteção' é importante, pois a recorrência de crises tem sido relacionada ao dano neuronal e, ao longo do tempo, a um declínio da memória, principalmente em epilepsias de difícil controle como a do lobo temporal", comenta Li.

Para Carlos e Marilissa Guerreiro, o papel das novas drogas no tratamento da epilepsia ainda não está bem definido. Os principais problemas a serem enfrentados são o alto custo dos medicamentos, sua segurança e tolerabilidade (ainda não muito bem definidos) e sua própria eficácia. "Poucos pacientes ficam completamente livres das crises epilépticas (...); a redução de dez para duas crises semanais pode não refletir na melhora da qualidade de vida do paciente", avaliam.

Custos elevados
O elevado custo das novas DAE é uma preocupação em todos os países, mas principalmente nos países em desenvolvimento. Diversas pesquisas têm sido feitas para avaliar o seu impacto no custo geral do tratamento da epilepsia e os resultados mostram que a diferença é grande em relação ao uso de DAE tradicionais. Um estudo de D. Galdames e S. Erazo feito com pacientes de um hospital em Santiago (Chile) mostrou que o custo médio anual do tratamento usando drogas convencionais era de US$ 65 por paciente, enquanto que o com novas drogas era de US$ 655. As primeiras eram usadas por 96% dos pacientes e representavam 70,4% do custo total. As novas DAE eram usadas por 3.8% dos pacientes e representavam 29,4% do custo total. Eles concluem que há necessidade de se aumentar o orçamento destinado às DAE e, simultaneamente, baixar o preço das novas DAE. O estudo foi apresentado no Congresso da Liga Internacional Contra a Epilepsia (ILAE) e do Escritório Internacional para Epilepsia (IBE).

Outros dois estudos apresentados nesse Congresso, salientam o peso dos medicamentos nos custos do tratamento da epilepsia. S. Gonzales-Pal, Y. Valor Carmona e J. C. Prego Regalado, do Hospital Psiquiátrico de Havana (Cuba), chegaram ao cálculo de US$ 392/ano gastos por paciente. Destes, US$ 103 são para medicação, no caso de pacientes tratados com uma única DAE, e US$ 129 para os tratados com mais de uma DAE. O maior custo, concluem, está em misturar diversas DAE e poderia ser reduzido, ajustando-se o tratamento para torná-lo mais econômico.

Em uma meta-análise (procedimento que permite comparar dados de pesquisas que utilizaram metodologias diferentes), levando em consideração artigos sobre o custo do tratamento da epilepsia em alguns países, publicados entre 1966 e 2000, I. Kotsopoulos, S. Evers, A. Ament e M. de Krom, do Hospital Universitário de Maastrich (Holanda), observaram que a proporção dos gastos nacionais em saúde com a epilepsia variam entre 0,12% e 1,12%, dependendo principalmente dos gastos com drogas e gastos hospitalares. No Brasil, não temos dados precisos sobre os gastos totais do governo com epilepsia é difícil fazer uma comparação com os dados dos autores (veja, nesta edição, as reportagens sobre epidemiologia da epilepsia e política de saúde), porém a variação encontrada e os fatores que a condicionam, mostram a importância de se estudar o tema.

Terapias alternativas
Quando o tratamento medicamentoso da epilepsia não funciona, o que ocorre em cerca de 15% dos casos (veja gráfico abaixo), algumas alternativas existem: cirurgia, dieta cetogênica e estimulador do nervo vago, principalmente. A primeira é, inclusive, indicada independentemente do tratamento medicamentoso, em casos específicos.

Controle esperado de epilepsias recém-diagnosticadas
Adaptado de Guerreiro et al. (2000), Epilepsia, São Paulo: Lemos Editorial

Dennis Spencer, neurocirurgião da Universidade de Yale, agraciado com uma bolsa de US$ 7 milhões ( veja notícia) para pesquisa em cirurgia da epilepsia, explica, em entrevista a ComCiência, que no caso de algumas epilepsias, como o do lobo temporal, a cirurgia vem sendo crescentemente considerada para aplicação, mesmo em pacientes controlados com DAE, pois nestes casos o controle das crises geralmente requer níveis tóxicos da droga. Seu projeto de pesquisa consiste em utilizar modernas técnicas de imagem (por ressonância magnética) e tentar combinar imagens químicas, funcionais e anatômicas no mesmo espaço, para em seguida correlacioná-las com eletroencefalograma e mapeamento funcional do cérebro. Com isso, os pesquisadores esperam localizar com maior precisão os focos das crises epilépticas para remoção, resguardando ao máximo as funções cognitivas do paciente (veja também artigo sobre o Projeto Cinapce, nesta edição).

Quanto ao estimulador do nervo vago, ele é uma espécie de marca-passo, implantado no paciente com a função de diminuir a hiperexcitação dos neurônios, dessincronizando-os (na crise epiléptica, o que ocorre é uma atividade intensa e sincronizada dos neurônios). Segundo Ley Sander, o estimulador leva a uma melhora de cerca de 50% nas crises, em cerca de 30% dos pacientes em que é implantado. Para ele, o estimulador do nervo vago é, na melhor das hipóteses, um tratamento paliativo. O custo de implantação na Inglaterra é de 8.500 libras esterlinas por procedimento. "Espero que o estimulador seja em breve só uma má lembrança", diz o pesquisador.

Já a dieta cetogênica, é um tratamento que vem sendo pesquisado, mas ainda não tem eficácia comprovada. Um estudo da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins (EUA), divulgado recentemente pela New Scientist, mostrou uma melhora significativa em crianças que utilizaram a dieta, até seis anos após a sua suspensão (depois de terem ficado cerca de um ano fazendo-a). Um quarto das 150 crianças tratadas ficaram livres das crises e mais da metade apresentou uma diminuição de 50% na freqüência de crises. Mas os pesquisadores ainda não sabem exatamente como a dieta cetogênica reduz as crises. "Há muitos cientistas trabalhando sobre o assunto, mas eles ainda não chegaram sequer à questão de como a dieta faz efeito muito tempo depois de ter sido suspensa", afirma John Freeman, pesquisador da equipe responsável pelo estudo.

Outras frentes de pesquisa vêm sendo abertas sobre a epilepsia. Por exemplo, uso do ácido ascórbico (vitamina C) para potencializar a passagem das drogas antiepilépticas para o sistema nervoso central (veja notícia da New Scientist sobre o trabalho da equipe de Stefano Manfredini, da Universidade de Ferrara). Por enquanto, elas estão em fase laboratorial, a maioria em estágio pré-clínico (testes apenas com animais), mas abrem a possibilidade de que a epilepsia venha a ser tratada de maneira mais específica e eficaz no futuro.

(MM)